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Cirrose Biliar Primária

 

 

Descrita inicialmente por Addison e Gull em 1851 e Hanot em 1876, a Cirrose Biliar Primária (CBP) é uma doença de causa ainda pouco esclarecida, provavelmente imunológica, caracterizada por colestase (acúmulo de bile) crônica do fígado e destruição dos ductos biliares interlobulares e septais. A doença afeta tipicamente mulheres de meia-idade (média de 40 a 59 anos) em 90% dos casos e costuma cursar com a presença do anticorpo anti-mitocôndria. A doença é caracteristicamente lenta e progressiva, podendo levar a cirrose e suas complicações. Nas últimas décadas, no entanto, observou-se tendência a uma melhor evolução da doença, provavelmente pelo diagnóstico mais precoce e a disponibilidade de tratamentos.

A Cirrose Biliar Primária é uma doença incomum, com incidência (novos casos) de cerca de 10 a 12 casos por ano por 1 milhão de pessoas e prevalência (número total de doentes) de 100 a 150 casos por milhão. Como a maioria das doenças crônicas do fígado, a CBP costuma ser assintomática e seu diagnóstico só é realizado tardiamente, já no estágio de cirrose, a não ser que seja suspeitada ou detectada precocemente por exames de rotina. Apesar de rara, a Cirrose Biliar Primária é responsável por cerca de 0,6 a 2,0% das mortes por cirrose no mundo.

 

Fisiopatogenia

 

Já foram feitas muitas tentativas de se encontrar a causa dessa doença. A hipótese de que exista pelo menos uma base genética é apoiada pelo risco aumentado entre irmãs, gêmeas e mãe e filha. Estudo recente mostrou que em gêmeos monozigóticos (idênticos geneticamente), há uma taxa de concordância de 0,63, que é a mais alta já observada entre as doenças consideradas autoimunes. No entanto, ainda não foi isolado gene ou conjunto de genes claramente responsáveis pela CBP.

Há estudos sugerindo também a presença de um fator ambiental, que não foi identificado. Esse fator poderia ser uma causa direta (como agentes tóxicos) ou como "gatilhos" da doença autoimune . Essa hipótese está apoiada na distribuição "em grupos" da doença e em relatos de CBP relacionados a infecções, que podem tê-las desencadeado. A razão da preferência por mulheres também não foi explicada, pois quando homens manifestam a CBP ela tem exatamente as mesmas características.

É evidente, no entanto, que a doença surge com (ou por) anormalidades no sistema imunológico, que passa a destruir os canalículos biliares, sugerindo que trata-se de uma doença autoimune. Ela é freqüentemente encontrada em associação com outras doenças autoimunes, como tireoidites. Além disso, a presença de anticorpo anti-mitocôndria é quase constante nos portadores (o que não significa que a doença seja causada por esse anticorpo). Vários agentes infecciosos, vírus e bactérias, já foram "acusados" de desencadear um erro no sistema imunológico, mas nenhum de forma conclusiva.

Na CBP, ocorre a destruição dos canais biliares possivelmente pelas células de defesa do tipo linfócitos T (Th1 e Th2), por mecanismo não esclarecido (mas envolvendo apoptose) e levando a redução do fluxo de bile e ao seu acúmulo (colestase). A bile acumulada causa ainda mais dano aos canais biliares e aos hepatócitos, que são lentamente destruídos com a formação de fibrose e, a longo prazo, a cirrose se estabelece. Sugere-se ainda que uma mutação genética aumentaria a expressão de endotelinas em resposta a agentes externos (como vírus), que levariam a ativação das células de Kupffer e esteladas, que por sua vez contrairiam vasos peribiliares, levando a dano das vias biliares, apoptose da mesma e exposição de antígenos mitocondriais que levam à produção do anticorpo antimitocôndria e o dano adicional causado pelo sistema imunológico.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico da CBP é geralmente feito em quatro situações:

·         Após exames de rotina, onde observou-se elevação de fosfatase alcalina e/ou colesterol total, sendo então a pessoa submetida a investigação da causa dessas alterações;

·         Pessoas portadoras de outras doenças imunológicas que estão associadas a um risco maior de cbp (doenças da tireóide, escleroderma, artrite reumatóide) e são investigadas;

·         Pacientes com osteoporose secundária à colestase crônica, principalmente se associada a menopausa sem reposição hormonal;

·         Pacientes já com cirrose, sendo que nessa fase o diagnóstico da cbp nem sempre é possível.

 

O sintoma mais freqüente da CBP é fadiga, mas a causa disso é desconhecida e a sua intensidade não tem relação com a gravidade da doença. O segundo sintoma em freqüência é o prurido (coceira), o que pode levar a pessoa a procurar inicialmente um dermatologista. A icterícia (amarelão) pode não aparecer, mas quando está presente surge dentro de dois anos do aparecimento do prurido. Outro sintoma característico, que independe da gravidade da CBP e pode surgir ou desaparecer é o xantoma, depósitos de gordura sob a pele.

 

 


Xantoma em pele 

A única lesão diagnóstica da cirrose biliar primária no estudo histológico da biópsia hepática é a destruição dos ductos biliares septais ou interlobulares com a formação de granulomas, mas esse achado dificilmente é encontrado em biópsias por agulha. As alterações normalmente encontradas são divididas em 4 estágios:

 

Estágios Histológicos da Cirrose Biliar Primária

I

ou portal, é caracterizada por inflamação dos tratos portais ao redor dos ductos biliares

II

caracterizado por maior destruição biliar, proliferação dos dúctulos biliares (ductos menores), necrose em "saca-bocado" e progressão da inflamação das áreas portais para o parênquima hepático

III

com fibrose se estendendo dos tratos portais

IV

ou septal, definido pela presença de nódulos regenerativos delimitados por fibrose

 

Com exames laboratoriais tão específicos, é até discutível o papel da biópsia no diagnóstico da CBP. Mesmo em relação ao estágio da doença, o valor da biópsia hepática é limitado pois a doença apresenta estágios histológicos diferentes no mesmo fígado.

Até hoje a história natural da CBP não está bem estabelecida. Um estudo mostra que a sobrevida média de pacientes assintomáticos é de 16 anos após o diagnóstico e de 8 anos para os sintomáticos, mas são necessários mais estudos. Não há nenhum método confiável para estimar o tempo de vida de um portador de CBP. Observou-se que portadores de uma cirrose micronodular (com nódulos pequenos) evoluem mais rapidamente do que os com cirrose macronodular. Dentre todas as características possíveis para essa estimativa, o valor de bilirrubina total é o mais importante. A bilirrubina pode permanecer normal por vários anos e depois permanecer pouco aumentada por mais alguns. Quando começa a surgir falência do fígado, o nível de bilirrubina sobe muito, especialmente nos últimos dois anos de vida, tornando essa mudança (bilirrubina total acima de 4-6 mg/dL) um bom método para encaminhar o paciente ao centro de transplante hepático.

 

Tratamento

 

Sintomas

 

A causa do prurido ainda é incerta, pois não está diretamente relacionada ao nível sangüíneo de bilirrubina. Mesmo assim, o uso de um quelante de sais biliares (substância que se liga aos sais biliares e os impede de ser reabsorvidos pelo sangue), a colestiramina (questran®), em uma dose de até 12 gramas por dia, é a primeira escolha no tratamento. Quando não há resposta, é possível o uso de rifampicina, iniciando-se com 150 mg/dia. Outros tratamentos, menos utilizados pelo perfil de complicações ou baixa eficácia incluem a naltrexona e a sertralina. Xantomas múltiplos podem levar a dor por infiltração dos nervos, podendo ser tratada com plasmaférese ("filtração" do sangue). Os olhos secos melhoram com colírios que simulam a lágrima. Fenômenos de Raynaud podem ser tratados com bloqueadores de canais de cálcio.

 

Prevenção

 

Osteoporose e osteomalácia podem ser em parte prevenidos pela suplementação de vitamina De cálcio, além de banhos de sol mínimos. O uso de hormônios em mulheres menopausadas pode ajudar, mas a dose deve ser mínima (e preferencialmente em adesivos), pois o estrógeno pode piorar a colestase e a lesão hepática. O risco de sangramento por varizes de esôfago pode ser reduzido com o rastreamento prévio de varizes e a profilaxia primária com drogas (propranolol, nadolol) ou ligadura elástica de vaizes, ou ambos.

Tratamento medicamentoso

 
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